(Denne artikkelen ble publisert 27.juli 2022 på Mad in America. Den er oversatt ved hjelp av Deepl og gjennomgått av forskningsredaksjonen i MiN. Oversiktsstudien til Moncrieff m.fl er tidligere omtalt på Mad in Norway.)
Vi publiserte nylig en artikkel som viser at serotoninhypotesen om depresjon (ideen om at depresjon skyldes lavt serotonin eller redusert serotoninaktivitet) ikke støttes av vitenskapelige studier gjennomført de siste tiårene. Serotoninhypotesen ble kommunisert til offentligheten som teorien om «kjemisk ubalanse» ved depresjon. I spørreundersøkelser oppgir 85–90 % av befolkningen i vestlige land at de tror at depresjon skyldes en kjemisk ubalanse.
Vi foreslår at ideen om at depresjon skyldes for lite serotonin eller en kjemisk ubalanse ikke lenger bør kommuniseres til pasienter, ettersom den ikke har støtte i forskningen.
Dette setter også spørsmålstegn ved hva antidepressiva gjør: Hvis de ikke korrigerer et underliggende kjemisk problem, slik folk ofte blir fortalt («som insulin mot diabetes»), kan andre måter å forstå hva de faktisk gjør, som å gi håp (placeboeffekten) eller å døyve følelser (en vanlig rapport fra pasienter), være mer presise beskrivelser.
Psykiatere i Storbritannia, noen av dem med et langvarig forhold til legemiddelindustrien, reagerte på funnene i artikkelen vår og implikasjonene av dem, som deretter ble omtalt i flere medier. Vi vil gjerne svare på denne kritikken.
Vi vil først og fremst si at ingen bør slutte brått med antidepressiva – det kan være farlig og er kjent for å forårsake abstinenser, som kan være alvorlige og langvarige hos noen mennesker, spesielt de som bruker medisinene over lang tid. Hvis du vurderer dette valget, anbefaler vi at du diskuterer det med legen din, og at du i så fall gjennomfører en gradvis og støttet nedtrapping, slik det anbefales i Royal College of Psychiatrys nye retningslinjer.
Motstridende responser – både at teorien om serotoninubalanse aldri ble støttet og at den fortsatt støttes
Før vi går nærmere inn på den spesifikke kritikken, er det verdt å merke seg noen bemerkelsesverdige aspekter ved kritikken. For det første var kritikken mot artikkelen vår motstridende. Noen fremtredende psykiatere mente at det ikke var noe nytt i artikkelen vår («egentlig ikke overraskende», «ikke noe nytt»), ettersom man allerede visste at depresjon ikke skyldtes for lite serotonin. Andre psykiatere mente imidlertid at det var «for tidlig» å avvise serotoninhypotesen og at det er behov for ytterligere studier (til tross for at denne hypotesen har vært studert i mer enn 50 år nå). Eksistensen av motstridende synspunkter avslører den kognitive dissonansen i feltet.
Manglende samsvar mellom allmennheten og psykiaterne
Det andre bemerkelsesverdige faktumet er hvor ulik responsen var fra psykiatere og publikum, der de fleste psykiatere avfeide funnene som en stråmann ved å si: «Jeg tror aldri jeg har møtt noen seriøse forskere eller psykiatere som tror at alle tilfeller av depresjon skyldes en enkel kjemisk ubalanse av serotonin», og at de er «stort sett enige i forfatternes konklusjon om vår innsats så langt».
Derimot har interessen fra offentligheten skutt i været – med mer enn en million lesninger på The Conversation og omfattende mediedekning, slik at artikkelen vår nå er blant de 600 mest delte artiklene noensinne (av 21 millioner artikler som har blitt sporet). Denne interessen skyldes sannsynligvis at budskapet om at depresjon skyldes en kjemisk ubalanse, og at antidepressiva virker ved å rette opp denne ubalansen, er svært utbredt. Mange mennesker, inkludert journalister, har blitt sjokkert over at dette ikke stemmer, og en av foredragsholderne kommenterte at «det er helt utrolig».
Det kan godt være at psykiatere har en mer «sofistikert» forståelse av serotoninets rolle enn lekfolk, men psykiaterne har ikke klart å rette opp denne misforståelsen. Flere akademikere har sagt at «denne forklaringen har vi aldri fortalt noen». Det er imidlertid helt klart at allmennheten får denne forklaringen: I England fortalte en lege på BBC radio i forrige uke at det ved depresjon «er en kjemisk ubalanse, og at antidepressiva gitt på riktig tidspunkt vil hjelpe mot denne kjemiske ubalansen». Det samme budskapet ble gitt til publikum i et ledende britisk morgen-tv-program tidligere i år av en annen lege. Det er ikke overraskende at det store flertallet av befolkningen (ifølge spørreundersøkelser) tror at dette budskapet er et etablert vitenskapelig faktum.
Vi vet fra vår analyse av lærebøker og tidsskriftartikler at ideen om lavt serotonininnhold («kjemisk ubalanse») var utbredt i medisinsk litteratur og fortsatt er det i mange av dagens lærebøker. Det var først nylig at Royal College of Psychiatrists i Storbritannia fjernet sin henvisning til kjemisk ubalanse og beskrev teorien som en «overforenkling», men uten å forklare at det ikke finnes bevis for lave serotoninnivåer, eller for noen annen nevrokjemisk teori om årsakene til depresjon. Den amerikanske psykiaterforeningen fortsetter å fortelle offentligheten at «forskjeller i visse kjemikalier i hjernen kan bidra til depresjonssymptomer.»
Psykiaterne forstår ikke hvor stor betydning det har for pasientene å bli fortalt at depresjon skyldes et kjemisk problem i hjernen, og at antidepressiva kan løse dette problemet. Når man hopper bukk over denne problemstillingen og vender seg mot alternative hypoteser om årsaken til depresjon eller virkningsmekanismen til antidepressiva, unnlater man å forholde seg til det faktum at pasientene har blitt ført bak lyset. Det er skremmende å høre at det er et problem i hjernen din, og det er misvisende å antyde at vi vet at det finnes medisiner som kan løse det.
Dette narrativet oppmuntrer folk til å ta antidepressiva, fordi det virker helt rasjonelt å ta et medikament som reverserer et underliggende kjemisk problem; det virker faktisk uansvarlig å ikke gjøre det. Det som av ekspertene avfeies som triviell semantikk, har fått konsekvenser for hundrevis av millioner av pasienters livsvalg og selvoppfatning verden over. Tenk deg å få beskjed om at du har et stort hjerteproblem som du må ta medisiner for å løse – for så å finne ut at problemet egentlig ikke er der.
For befolkningen har den kjemiske ubalansen ikke vært en stråmann eller en semantisk tilnærming, men noe som har styrt deres liv, valg og helse. Vi vet at troen på at depresjonen skyldes en kjemisk ubalanse har en tendens til å gjøre folk mer pessimistiske med hensyn til å bli friske (de ser på symptomene sine som mer kroniske og uhåndterlige), får dem til å tro at de har mindre evne til å regulere humøret sitt, og får dem også til å tro at medisiner er en mer troverdig løsning enn terapi. Vi bør aktivt motarbeide denne myten og fjerne den fra den medisinske informasjonen som formidles til pasientene, fordi den ikke støttes av evidens.
«Virkningsmekanismen til antidepressiva spiller ingen rolle, siden vi vet at de virker»
Det andre argumentet fra kritikerne var at selv om antidepressiva ikke retter opp et underliggende kjemisk problem, kan de likevel være effektive ved å endre nevrotransmittere – og vi bruker mange medisiner som vi ikke forstår virkningsmekanismen til. Noen kritikere har sagt: «Mange av oss vet at paracetamol kan hjelpe mot hodepine, og jeg tror ingen tror at hodepine skyldes for lite paracetamol i hjernen. Den samme logikken gjelder for depresjon og medisiner som brukes til å behandle depresjon.»
For det første er analogien misvisende fordi vi vet at paracetamol virker ved å angripe de mekanismene som produserer smerte, og ikke ved å endre normale følelser og mentale opplevelser. Når det gjelder antidepressiva, har vi ikke bevis for at de retter seg mot det underliggende biologiske grunnlaget for depressive symptomer, og de gir mentale og emosjonelle endringer som kan forklare effekten.
For det andre mener vi at hvordan et medikament virker, eller nøyaktig hva det gjør, er avgjørende for å vurdere om det er nyttig eller ikke. Når det gjelder et medikament som endrer hjernens kjemi på måter vi ikke helt forstår, bør man være forsiktig med å bruke det over lengre tid og på daglig basis. Dette er noe helt annet enn å ta et medikament som reverserer en underliggende mangel.
Når det gjelder antidepressiva, leter vi etter heuristikker (oversetters anm.: forenklede forklaringer), eller tommelfingerregler, for å forstå hva disse medisinene gjør i forbindelse med kortvarige randomiserte studier som viser marginale forskjeller fra placebo (de aller fleste studiene varer mindre enn 12 uker). Tanken om at medisiner virker ved å rette opp en underliggende ubalanse, er svært betryggende. Hvem ville vel takke nei til en slik «hånd-i-hanske-behandling»? Og dette ser ut til å ha vært legemiddelfirmaenes markedsføringsstrategi når de har drevet propaganda for dette. Vi er for eksempel ikke så bekymret for langvarig bruk av insulin ved diabetes, fordi det neppe er skadelig å tilføre et naturlig forekommende kjemisk stoff tilbake til normale nivåer.
Men hvis behandlingen nå går ut på å endre hjernekjemien i et system som ikke har noe underliggende påviselig problem (eller som innebærer en kompleks og nyansert endring av serotonin som ennå er dårlig forstått), står vi overfor en helt annen situasjon. Menneskehjernen har utviklet seg over millioner av år og omfatter tusenvis av gjensidig avhengige kjemiske systemer som regulerer prosesser i kroppen og hjernen. Det er et berettiget spørsmål å stille: Hva er effekten på hjernen av å endre virkningen av en nevrotransmitter i dette komplekse, gjensidig avhengige systemet, spesielt på lang sikt?
Når vi skal besvare dette spørsmålet, kan vi ta utgangspunkt i effekten av andre stoffer som påvirker mentale prosesser som tanker og følelser, inkludert rusmidler som alkohol. Disse stoffene har en tendens til å forårsake toleranse ved gjentatt bruk og abstinenser når man slutter å bruke dem; denne kombinasjonen kalles vanligvis fysisk avhengighet (en tilstand som skiller seg fra avhengighet). De fleste slike stoffer har også skadelige effekter på konsentrasjon og hukommelse når de brukes ofte eller kontinuerlig. Vi vet at disse teoretiske bekymringene bekreftes i praksis ved bruk av antidepressiva: Det er abstinenser – som kan være alvorlige og langvarige hos noen mennesker – og negative effekter på hukommelse, konsentrasjon og søvn, for ikke å snakke om seksuelle og andre fysiske bivirkninger.
«Vi bør bruke antidepressiva fordi vi vet at de virker, selv om vi ikke forstår virkningsmekanismen deres»
Mange kritikere har hevdet at det ikke spiller noen rolle at antidepressiva ikke korrigerer en kjemisk ubalanse, fordi vi vet at de er effektive ut fra kliniske studier (og at virkningsmekanismen er sekundær).
For det første er det viktig å huske at mesteparten av effekten av antidepressiva skyldes en kombinasjon av naturlige svingninger i stemningsleie og placeboeffekter. Når man ser på alle randomiserte kontrollerte studier som er utført samlet (som i denne metaanalysen), viser de at antidepressiva er litt bedre enn placebo (en inaktiv sukkerpille), men ikke mye. Metaanalyser viser vanligvis at placebo gir en forbedring på 10 punkter, mens antidepressiva gir en forbedring på 12 punkter på en 52-punkts depresjonsskala etter 6 ukers behandling. Mange har hevdet at denne forskjellen på 2 poeng mellom antidepressiva og placebo ikke utgjør noen nevneverdig forskjell.
Det er faktisk ikke sikkert at forskjellen er så stor, for det er metodiske problemer med disse studiene som kan forklare den lille forskjellen mellom medikamentene og placebo. Blant annet er det en mulighet for at personer som får antidepressiva, har en forsterket placeboeffekt fordi noen vil kunne gjette seg til at de har fått den ekte medisinen på grunn av bivirkninger og andre subtile signaler. I en studie der alle pasientene fikk et antidepressivt middel, men halvparten fikk vite at det var placebo og halvparten fikk vite sannheten, viste de som fikk vite at de hadde fått et antidepressivt middel, dobbelt så store endringer i angst- og depresjonsskårene sammenlignet med dem som trodde de hadde fått placebo. Forventninger kan ha en kraftig effekt på utfallet.
Nyere kritikk av studier med antidepressiva er beskrevet i denne artikkelen og i denne artikkelen. Andre viktige poenger er at nesten alle disse studiene er utført av legemiddelfirmaer, og at de aller fleste av dem bare varer noen få uker, mens mange mennesker ender opp med å ta antidepressiva i månedsvis og ofte i årevis. Generelt er det en tendens til at effekten av medikamenter avtar over tid, særlig når det gjelder medikamenter som er forbundet med abstinensvirkninger, slik som antidepressiva.
Selv om det er små forskjeller mellom antidepressiva og placebo som ikke kan forklares med metodefeil, finnes det andre mekanismer som kan forklare effekten, og vi kan derfor ikke anta at de virker ved å løse et underliggende kjemisk problem (som beskrevet nedenfor).
«Antidepressiva kan virke via en annen mekanisme enn serotonin»
Flere kritikere har hevdet at selv om antidepressiva ikke virker ved å korrigere en serotoninmangel, er det mange andre mulige biologiske mekanismer ved depresjon som de kan være rettet mot. De mulige mekanismene er blant annet: å virke gjennom nevrogenese (oversetters anm.: nydannelse av nerveceller), «på grunn av komplekse endringer i nevronenes funksjon», å øke nivåene av nevrotransmittere eller å endre kognitive skjevheter ved å påvirke hjernen. En psykiater påpekte at det finnes 59 biologiske hypoteser for hvorfor depresjon kan oppstå, og at antidepressiva kan virke på alle disse foreslåtte avvikene. En eller flere av disse hypotesene kan vise seg å holde stikk, men foreløpig er de bare hypoteser – det vil si at de er spekulative, uprøvde ideer om ting som kan være relevante, og de fleste av dem stammer fra arbeid med dyr eller celler i en skål.
Denne argumentasjonen illustrerer hvordan de fleste kritikere bare antar at det må være noe galt med hjernen: «Det er helt klart at mennesker som lider av depressiv sykdom, har en eller annen unormal hjernefunksjon, selv om vi ikke vet hva det er.» De antar også at antidepressiva må virke på de biologiske prosessene som ligger til grunn for depresjonen, og dette avslører hvordan de henger fast i det som har blitt kalt en «sykdomssentrert» modell for medikamenters virkning. Dette er ideen om at legemidler mot psykiske problemer bare kan virke ved å reversere underliggende avvik i hjernen som er ansvarlige for å produsere symptomene på psykiske problemer.
En av oss har imidlertid i mange år argumentert for at det finnes en alternativ forklaring på hvordan psykiatriske legemidler virker – den «medikamentsentrerte» modellen. Den går ut på at psykiatriske legemidler påvirker psykiske symptomer og atferd gjennom å endre hjernens normale funksjon og dermed også normale mentale opplevelser og aktiviteter. Når alkohol for eksempel reduserer sosial angst på grunn av de typiske mentale og atferdsmessige endringene det medfører, erkjenner vi at disse effektene oppstår hos alle, uavhengig av om de lider av en diagnostisert sosial angstlidelse eller ikke.
Ethvert medikament som endrer normal hjerneaktivitet, vil sannsynligvis ha en viss innvirkning på humøret, og det er faktisk påvist at medikamenter med mange ulike kjemiske virkninger har sammenlignbare effekter med medikamenter som klassifiseres som antidepressiva, inkludert opiater, benzodiazepiner, sentralstimulerende midler og antipsykotika.
I kraft av å endre hjernens kjemi fører antidepressiva også til endringer i normal mental aktivitet og opplevelse. Hva slags endringer det er snakk om, avhenger av typen antidepressiva – noen antidepressiva er for eksempel sterkt beroligende, mens andre er mindre beroligende. Beroligende legemidler kan forbedre søvnen og redusere angst, noe som kan gjenspeiles i lavere skårer på depresjonssymptomer (fordi depresjonsskalaer inneholder flere spørsmål om søvn og angst), men de kan også gjøre at folk føler seg groggy om dagen.
Det er allment anerkjent at antidepressiva demper følelser (på en doserelatert måte), ikke bare tristhet og angst, men også velkomne følelser som lykke og glede. Demping av følelser vil sannsynligvis også redusere depresjonsskårene, og det kan oppleves som nyttig for personer med psykiske problemer, men det er ikke sikkert at det er det.
Alle disse effektene kan forklare de små forskjellene mellom antidepressiva og placebo i randomiserte studier (hvis de ikke skyldes metodologiske artefakter). Forskjellen mellom placebo og antidepressiva sier altså ikke noe om grunnlaget for depresjon, med mindre man gjør den helt uholdbare antagelsen at alle effektene som er beskrevet ovenfor, ikke er relevante.
For en som er dypt ulykkelig, redd eller forvirret, kan det føles som en lettelse å ta et medikament som demper følelsene. Men på lang sikt kan det å ta et medikament som endrer hjernens normale kjemi, ha skadelige effekter. Vi vet faktisk at antidepressiva forårsaker fysisk avhengighet. Hjernen endrer seg for å motvirke effekten av medikamentet, og når man går glipp av en dose eller slutter å ta medikamentet, får man abstinenser, som er en konsekvens av at medikamentet ikke lenger motvirker endringene i hjernen. Abstinensene kan være alvorlige og langvarige, særlig hvis man har brukt stoffet over lang tid.
Langvarig bruk av følelsesdempende stoffer kan også ha skadelige psykologiske konsekvenser fordi det kan hindre folk i å finne andre, potensielt mer varige måter å håndtere følelsene sine på. Det kan også hindre folk i å identifisere og ta tak i problemene som gjorde dem deprimerte i utgangspunktet.
«Men SSRI-preparater virker, så det må være et serotoninproblem av noe slag.»
Selv om SSRI-antidepressiva viser marginale fordeler i forhold til placebo i randomiserte studier (som nevnt ovenfor), er det ikke logisk at depresjon har noe med serotonin å gjøre. At alkohol bedrer sosial angst, betyr for eksempel ikke at sosial angst skyldes alkoholmangel. Og vi tror heller ikke at hodepine skyldes paracetamolmangel, slik mange av kritikerne har påpekt. Denne måten å resonnere på er så vanlig at det til og med finnes et begrep for denne feilslutningen – ex juvantibus fallacy (å trekke slutninger om årsakene til en sykdom ut fra responsen på en behandling).
«Sammenhengen mellom serotonin og depresjon er mer nyansert»
Mange av ekspertkritikerne har antydet at selv om de erkjenner at en enkel serotoninmangel ikke kan forklare folks depresjon, kan «endringer i serotoninsystemet bidra til symptomene» på en mer nyansert, komplisert og fortsatt dårlig forstått måte. På en måte er dette sannsynligvis sant – at serotonin på en eller annen kompleks måte er involvert i depresjon – og vi er enige med en kritiker som sa at «det ville være overraskende om et så vidt utbredt nevromodulerende system i hjernen ikke var involvert i de komplekse opplevelsene som utgjør klinisk depresjon.»
Det er sannsynligvis også sant at noradrenalin, dopamin, inflammasjon, kortisol, glutamat og substans P i ulike sammenkoblede nevrale nettverk alle er involvert i depresjon på en nyansert, komplisert og dårlig forstått måte – for selvfølgelig fungerer hjernen med elektrisitet og kjemi, og derfor vil disse være involvert i ulike humørtilstander. Det ville være like sant å si at serotonin (og alle disse andre stoffene) er involvert på en kompleks og nyansert måte i sult, frykt, glede, tenkning, gange, tale og søvn. Det er i bunn og grunn en uprøvbar og ufalsifiserbar påstand å si at et gitt kjemisk stoff er involvert på en kompleks og nyansert måte i depresjon.
Det er imidlertid noe helt annet å hevde at en bestemt nevrotransmitter er endret ved depresjon, og at dette er et mål for behandling. Det uspesifikke argumentet om at serotonin er involvert på en kompleks og nyansert måte, er ikke et godt grunnlag for å manipulere serotonin som behandling mot depresjon. Det er det samme som å hevde generelt at biologi er involvert i depresjon (noe det helt sikkert er) for å rettferdiggjøre bruk av biologisk behandling. Biologi er involvert i diabetes, men dette rettferdiggjør ingen biologisk behandling (f.eks. blodtrykksmedisiner). I stedet brukes et spesifikt biologisk problem (utilstrekkelig insulinproduksjon) til å rettferdiggjøre et spesifikt middel (eksogent insulin).
Alternative forståelser av depresjon
Ingen av ekspertene som kritiserte forskningen vår eller forsvarte bruken av antidepressiva, erkjente at det finnes andre måter å forstå depresjon på og andre måter å hjelpe mennesker som lider av depresjon på.
Det finnes mye forskning som viser at stressende livshendelser er en sterk indikator på depresjon. En studie fant at kombinasjonen av dette og personlighetsstruktur («nevrotisisme», som kan forstås som følsomhet for stress) viser en utrolig sterk sammenheng med risikoen for depresjon – en sammenheng som er helt fraværende i forskning på hjerneforandringer.
Dette betyr ikke at vi skal avvise at biologien på en eller annen måte er involvert i humøret vårt – genetikken spiller for eksempel en viktig rolle i utformingen av personligheten vår, sammen med oppvekst og kanskje særlig barndomserfaringer. At biologien spiller en generell rolle, er imidlertid ikke det samme som å foreslå et spesifikt biologisk problem som kan reverseres med en antatt målrettet biologisk behandling.
Noen mener at selv om depresjon utløses av miljøfaktorer, er det likevel kjemikalier i hjernen som skaper depressive følelser, og at man derfor kan lindre følelsene ved å endre disse kjemikaliene. En analogi kan vise begrensningene ved denne tilnærmingen. Vi vet at det å lære japansk vil føre til endringer i hjernens elektriske signaler og kjemi. Vi ville imidlertid synes det var merkelig om en japanskstudent bestemte seg for å finne ut hva disse kjemiske og elektriske endringene skyldtes, i stedet for å ta flere japansktimer. På samme måte, hvis vi vet at situasjoner som skaper usikkerhet og stress fører til depresjon, kan det være mindre produktivt å forsøke å kartlegge de spesifikke kjemiske korrelatene til depresjon enn å ta tak i de utfordrende situasjonene som er årsaken til depresjonen.
Alt i alt kan det å lete etter den kjemiske årsaken til depresjon i hjernen være å begå en kategorifeil, der man forveksler problemer i sinnet med problemer i hjernen, som å åpne panseret på en datamaskin når et program krasjer.
Oppsummering
Selv om akademiske psykiatere kan ha et mer sofistikert syn på serotoninets rolle i depresjon enn at det bare er senket (selv om noen fortsetter å forfekte denne forklaringen), har denne forklaringen på depresjon i stor grad blitt kommunisert til publikum som teorien om «kjemisk ubalanse», noe som har påvirket deres behandlingsvalg og hvordan de ser på seg selv. Dette forklarer sannsynligvis den store interessen for artikkelen vår.
Selv om mange mener det motsatte, er det noe helt annet å bli fortalt at et medikament virker på den underliggende kjemiske årsaken til depresjon enn å bli fortalt at det endrer hjernen på måter vi ikke forstår, og at det kan virke via placeboeffekter eller bedøvelse. Denne informasjonen vil sannsynligvis ha stor innvirkning på hvordan folk vurderer antidepressiva og hvilke beslutninger de tar om dem. Effekten av antidepressiva i kliniske studier er fortsatt svært omstridt, og andre foreslåtte teorier om hvordan antidepressiva kan påvirke hypotetiske biologiske prosesser som ligger til grunn for depresjon, har ikke blitt bevist eller demonstrert i mennesker.
Vår generelle tilnærming til å lete etter depresjonens kjemiske ligning er kanskje ikke den mest fruktbare måten å forstå depresjon på, siden det finnes så sterke bevis for at stressende livshendelser er nært knyttet til utbruddet av depresjon.
