Mangelfull dokumentasjon på at antidepressiva virker

503

Michael Hengartner er en sveitsisk forsker og professor, biokjemiker og mikrobiolog fra universitetet i Zürich. Han har vært rektor ved Zürich universitet (2014-2019), har skrevet mange internasjonale artikler og bl.a. jobbet med forskningsevaluering i ulike sammenhenger. Han har nylig gitt ut boka: “Evidence-biased Antidepressant prescription, Over-medicalisation, Flawed Research, and Conflicts of interest” (Evidensbasert forskriving av antidepressiva, over-medikalisering, forskningsfeil og interessekonflikter). 

Denne artikkelen er et sammendrag av intervjuet han ga om boka til Mad in America.

Utgangspunktet for boka er Hengartners mangeårige arbeid med epidemiologisk forskning og dataanalyse. Han ble etter hvert særlig opptatt av hvordan det i den vitenskapelige prosessen ofte tas tilfeldige beslutninger, i forbindelse med datainnsamling og analyse, så vel som publisering. Etter hvert fokuserte han særlig på depresjon og depresjonsbehandling, og alle skjevheter (biases) som ble rapportert fra denne forskningen: resultater publiseres selektivt. Resultater med negativt resultat (medisiner som ikke virker mm), ble liggende i arkivskuffen.

Etter å ha gått inn i dette feltet oppdaget han at halvparten av alle forsøk viste seg å ikke kunne dokumentere noen effekt. I den publiserte forskningen, derimot, fant han bare positive effekter. At denne skjevpubliseringen skjer og at kolleger og folk generelt ikke er klar over det, var en smule sjokkerende å oppdage. 

Ifølge Hengartner har det i mange miljøer likevel sunket inn en erkjennelse om at antidepressiva ikke virker ved milde til moderate depresjoner. Et tema han tar opp i boka er om vi har grunnlag for å si at medisinene virker ved alvorlige depresjoner. Til dette sier han at evidensen er tvetydig. De fleste stor-skala individuelle pasient-dataanalyser finner at behandlingseffekten heller ikke er større enn placebo når det gjelder alvorlige diagnoser. Basert på litteraturen er det grunnlag for å hevde at evidensen for at antidepressiva virker bedre ved alvorlige depresjoner, i det minste er mangelfull. 

Dette temaet blir ikke mindre komplisert av at vi mangler klare definisjoner av hva en alvorlig depresjon er. Vanligvis måles problemene på en endimensjonal skala hvor man kommer ut med et høyt eller lavere tall. Men da er det umulig å skille mellom for eksempel søvnproblemer, manglende appetitt, og konsentrasjonsproblemer på den ene siden og selvmordstanker, tristhet eller psykomotoriske vansker på den andre siden. Videre kan symptomene være symptom på andre ting enn depresjon, f.eks. jobbstress, ekteskapsproblemer eller at man ikke får sove pga småbarn som våkner om natta. Det er altså et problem med selve kategoriseringen.

Et annet problem med forsøkene, er alle grupper som ekskluderes fra å delta: vanligvis akutt suicidale, personer med psykotiske symptomer, rusmisbrukere og de som har mer enn én diagnose – de som virkelig har alvorlige depresjonsepisoder. Her vet vi ikke hvordan pillene virker. Så lenge vi ikke kan svare på dette er det også vanskelig å svare på om pillene virker bedre for alvorlig deprimerte. Videre ser det ut til at flere har fått en for høy symptomskåre i utgangspunktet – for å kunne inkluderes – og dermed viser en kunstig bedring etter noen uker.

Begrepet depresjon

Dette begrepet synes å ha gjennomgått en transformasjon mellom 1970-åra og 2000-tallet. I 1970-åra ble depresjon i Vesten sett som en sjelden, men alvorlig funksjonshindring som nesten alltid gikk over av seg selv, eller med beskjedne intervensjoner. Nå har angst og depresjon blitt så vanlig at det er del av en global krise. Mange tror også det er noe kronisk. Dette står i motsetning til hva de fremste ekspertene sier: at i de fleste tilfeller er depresjon noe som går over. De fleste kommer seg igjen, uansett om de får behandling eller ikke. 

Hengartner mener endringen hadde sammenheng med behovet for en ny, felles og symptombasert definisjon og diagnose. Det var også på 1970-tallet at organisasjoner som WHO begynte å bruke symptomskala-skjemaer på store befolkningsgrupper. Og legemiddelselskaper begynte med kampanjer der de ba leger være på utkikk etter «maskert depresjon», som f.eks. søvnproblemer (som kunne ha helt andre årsaker).

I perioden fra 1970 til 1990 var også legemiddelfirmaene mer aktive i å redefinere angst og depresjon, og promotere ‘aggressiv’ behandling. Teorien om kjemisk ubalanse oppsto, og depresjon ble etter hvert sett som en invalidiserende, men svært behandlingsvennlig, kronisk tilstand som folk måtte ta piller for livet ut. Psykiatere og deres organisasjoner utviklet også en sterk bekymring for at de ikke skulle oppdage det som kunne være alvorlige problemer.

Forskningsfeil og svikt i tilsyn med legemidler

I utgangspunktet ønsker vi å ha tillit til at legemidler godkjennes etter lange prosesser med mange forsøk som klart viser meningsfulle effekter, praktisk og klinisk. Men etter grundig gjennomgang av disse prosessene, viser Hengartner til at når det gjelder godkjenning av medikamenter, er standarden svært lav. Hvis du kan få et resultat som er bedre enn placebo i ett eller to forsøk, får du lisens for legemiddelet, uansett om det store flertallet av forsøk var negative. Også om det nå i det ene eller de to forsøkene kun var en marginalt liten forskjell mellom pillen og placebo, gis lisensen om forskjellen var regnet som statistisk signifikant. Det amerikanske FDA (Food and drug administration) er åpne i sine uttalelser om at de kun ser etter statistisk signifikans for en effekt, uavhengig om denne effekten er stor nok til å ha noen praktisk relevans. Pille-placebo-effekten/forskjellen er i mange (‘statistisk signifikante’) svært lav og uten klinisk relevans. Og den lille forskjellen man finner kan være for høy, eller kunstig, på grunn av skjevheter knyttet til at observasjoner/data mangler. Det er en tendens til at forskjellen mellom piller og placebo over-estimeres – også fordi det skjer en selektering av studiepopulasjoner før de inkluderes i forsøket.

Forskningsfeil oppstår på grunn av korttids-forsøk, at statistiske metoder endres midtveis i forsøket, for dårlige registrerings- og innsamlingsmetoder, «ghostwriting» (at en lege får signere en publikasjon som i hovedsak er produsert av industrien) og selektiv publisering. Ifølge Hengartner er selektiv rapportering av resultater den klart største enkeltfaktoren som gir forskningsfeil. Ikke bare er det en seleksjon i hvilke studier som publiseres (bare de positive), men også hvilke resultater i den enkelte studie som publiseres (de positive). Så har vi alle de ulike måtene å ‘kna’ statistikken på. Depresjonsskalaen kan brukes til å dikotomisere skårer så det blir enten-eller, eller man kan dele opp gruppene på andre måter, slik at det varierer hva som kommer over eller under en definert poengsum. Man kan se på endringer i forhold til den enkeltes utgangspunkt eller bare se sluttresultatene i forhold til hverandre osv.

Bare ut fra en enkelt skala – som Hamiltons depresjonsskala – er det mengder av metodiske kombinasjonsmuligheter. Man kan grave i dataene, endre kriteriene for hva man er ute etter og dermed finne nye, mulige positive sammenhenger. Og man kan definere utkomme/resultat ut fra generell funksjon, livskvalitet eller andre kriterier. Utkomme kan defineres på 40-50 ulike måter. Enklere blir det ikke av at et positivt utkomme på kort sikt kan endres til et negativt utkomme på lang sikt. Alt dette gjør det svært vanskelig for den enkelte å vurdere hva som kan være god behandling.

Mulighetene for en reform som går imot den dominerende fortellingen

Det synes som om sentrale opinionsledere, eller seniorstemmene innen psykiatri, har et stort behov for å beskytte antidepressivas rykte som en trygg og effektiv pille. Kritiske perspektiver som i utgangspunktet framstår som ‘en interessant vitenskapelig analyse av evidensbasen’ kan raskt oppfattes som noe negativt. Men sin bokutgivelse har Hengartner provosert fram sinte reaksjoner. Da er det viktig å tenke på at praktikerne som leser ikke har blitt gjort oppmerksomme på alle studiene som ligger til grunn for undersøkelsen. I boka refererer Hengartner til over 1000 studier. Han har erfart at når han får presentert dette materialet for klinikere direkte, er de mottakelige, men også sjokkerte. De forteller at dette er noe de aldri har hørt om før. Den generelle motstanden, sier Hengartner, kan forklares med at mye av informasjonen kommer fra legemiddelindustrien, og praktikerne har blitt overbevist om at pillene virker. Mange av pasientene opplever også bedring, og klinikeren kan ikke uten videre bedømme om dette har sammenheng med pillen eller andre ting. 

Motstanden forklarer Hengartner med at det er krevende når det plutselig kommer en merkelig person utenfra og utfordrer hele verdenssynet og trossystemet. Hvordan kan man akseptere at behandlingseffekten er mye mer usikker enn man har blitt opplært og trent til å tro? Leger har tross alt en opplæring som legger mye mer vekt på praksis enn på vitenskap. De stoler på hva veiledere og foredragsholdere forteller dem. De fleste er også dårlig trent i dataanalyse og statistikk. Hører de at noe er ‘statistisk signifikant’, ja så er diskusjonen over og saken klar. Det skal mye kompetanse til for å se at metode er mer komplisert enn som så.

Veien videre, sier Hengartner, må først handle om å endre måten vi definerer og diagnostiserer depresjon på. Han foreslår at vi gjør definisjonen mer konservativ og stringent slik at mer normale emosjonelle reaksjoner på stressende livshendelser ekskluderes. Nå er diagnosen så ‘inkluderende’ at det å føle seg nedstemt for to uker – uansett grunn – kvalifiserer for en depressiv episode.

Dernest, sier Hengartner, er en av de viktigste faktorene å gjøre hele godkjenningsprosessen for legemidler mer stringent. Å ‘slå’ en placebo-pille i et eller to forsøk er rett og slett ikke nok. En ny pille må ha demonstrert svært tydelig at den er bedre enn etablerte og billigere piller som har vært flere år på markedet. En må demonstrere at den er bedre enn en etablert behandling, ikke en sukkerpille. Hvis ikke har den ingen merverdi når den kommer med samme bivirkningsprofil.

Videre er det en merkelig tilnærming at man kan gjennomføre så mange forsøk man vil og bare måtte vise at to er positive. Om man treffer to av ti – det være seg straffeskudd i fotball eller pilleforsøk, så er det et svært dårlig resultat. Det bør kreves at majoriteten av forsøk er positive. I tillegg må selvsagt registrering og utvelgelse til forsøk, så vel som det å holde seg til protokollen, bli bedre for å minimere effekten av selektiv rapportering.

Og så – ikke minst – trengs et strengt skille mellom industri-interesser og medisinsk praksis. Når du vet hvem som betaler for jobben din og for forskningen din, er du ansvarlig overfor den personen. Man må levere fordi den som betaler venter noe tilbake. Vitenskapsfolk vil, selv om det er ubevisst, prøve å presentere resultater som tilfredsstiller den som finansierer.

Avslutningsvis forteller Hengartner at han har begynt å utdanne seg som psykoterapeut. Han ønsker å utvikle seg, få nye perspektiver og kanskje – som han sier – gjøre mer for mennesker. Forskning kan hjelpe, men det er indirekte, og det er ikke lett å si i hvilken grad forskning har en overføringsverdi til praksis. Om den endrer noe, så er det kanskje bare en liten del. For å gjøre mer, ønsker han å arbeide praktisk og hjelpe mennesker direkte med det han kan tilby.

Oversettelse og sammendrag av Ragnfrid Kogstad

Første gang publisert 10.04.2022